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《成都中医药大学》 2016年
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中药质量整合评控模式和方法研究

张定堃  
【摘要】:中药品质评控是制约中药现代化发展的重要瓶颈问题。现有中药质控标准多为单一、定性的指标,缺少定量化和系统化评价,并且与临床安全性和有效性等关联不密切。为此,提出了基于标准评控力原则的中药质量综合量化评价策略,选择确有疗效的毒性中药附子为模式药,研究优质附子的质量评价技术方法;并以此为基础,开发治疗优效性的附子精标饮片。以期推动以临床为导向的中药整合创新研究,为提振中药品质及临床疗效提供前瞻性的管控策略与技术示例。主要结果与结论如下:1、化学分析参照《中国药典》质量评价相关要求,采用HPLC法测定附子类药材(不同产地附子及附子不同炮制品)中3种DDAs(即乌头碱、次乌头碱和新乌头碱)和3种MDAs(即苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头碱和苯甲酰新乌头碱)的含量进行了分析。采用UHPLC/MS-Q-TOF法建立了同时测定尼奥林、附子灵、宋果灵、塔拉乌头胺的化学分析方法。结果显示,不同产地附子在10个生物碱含量上差异明显,道地江油附子的毒性成分含量低,而活性成分含量高;而不同炮制品在10个生物碱含量上也存在一定差异。2、毒性成分指数分析采用大鼠尾静脉推注测定最小致死量(MLD)模型,测得附子中3种主要毒性成分新乌头碱、乌头碱及次乌头碱的MLD分别为0.1580,0.1121,0.2919mg-kg-1;乌头碱的毒性最强,约为次乌头碱毒性的3倍。采用倒数归一化法计算三者的毒性校正系数,整合毒性校正系数与实际含量,得到毒性成分指数TCI=100×(0.3387×XMA+0.4778×XAC+0.1835×XHA)。以10批江油泥附子(S1-S10)为对象进行方法验证,双酯型生物碱含量总量分别为0.253、0.258、0.233、0.249、0.304、0.287、0.248、0.203、0.240及0.208%,毒性成分指数分别为7.486、7.527、6.916、6.840、8.385、7.983、6.931、5.936、7.162与6.234,真实毒性(生物毒价)分别为2153.2、2191.1、2076.9、2048.3、2286.1、2200.6、2088.7、1958.7、2162.3与1986.2 U/g。相关分析研究三种评价方法的相似性,结果显示双酯型生物碱含量与真实毒性的相关系数R2为0.841,而毒性成分指数与真实毒性的相关系数R2高达0.954,毒性成分指数的评价结果与真实毒性的评价结果基本一致。上述研究提示,毒性成分指数是一种快速简便、准确可靠、无需消耗动物的附子毒性评价方法,明显优于常用的双酯型生物碱含量。3、强心活性分析研究附子水煎液对急性心衰大鼠左心室收缩压最大上升速率(+dp/dt_(max))的改善作用,以表征其强心活性。通过研究造模药物种类、配伍等因素对大鼠心功能的影响,确定急性心衰大鼠的复制方法为“选取正常+dp/dt_(max)在6000以上的250±20g雄性大鼠,盐酸普罗帕酮与尼莫酮等比例混合造模,以10ml/h的速度经颈外静脉恒速注射约1.0-1.3 ml造模液,使其+dp/dt_(max)下降50%以上,即成功复制急性心衰模型”。此时,静注西地兰注射液、附子水煎液及参附注射液均能使心衰大鼠的心功能部分恢复,dp/dt_(max)明显上升,舒张压(LVEDP)及心率有所改善。选取黑顺片为代表,以15min内+dp/dt_(max)的恢复率为评价指标,采用单因素实验设计考察供试品制备方法,结果显示黑顺片煎煮1-3次均有强心作用,但随着煎煮次数的增加而强心作用减弱;煎煮0.5-8h均有强心作用,lh后强心作用并未随煎煮时间延长而增强。在药典规定的常规用量(10g/200ml)条件下,提取3次、每次lh,强心效果最佳。进一步考察11种附子生物碱及9种饮片的强心活性,结果发现,乌头碱及其水解产物并非附子强心活性物质,尼奥林、附子灵、宋果灵及塔拉乌头胺也不具备强心活性;附子不同炮制品强心活性有一定差异,其中生附片强心作用较强,明显优于黑顺片、白附片等传统饮片规格。上述研究为附子强心活性的评价提供了客观准确、稳定可靠的评价方法。4、附子精标饮片的研制及优质性评价依据品质评价研究结论,提出附子炮制存效减毒的核心是“减少水处理”。为此,从最大程度保留活性物质、提高饮片的质量均一性、实现煎煮最大化等角度综合考虑,设计了趁鲜切丁、一步烘制解毒的规格工艺。该饮片在实现减毒的同时,最大限度保留了强心活性,且实现了形制规格均一化与质量的一致性,明显优于现有附子饮片规格。在活性评价环节,基于大鼠离体肝脏线粒体微量热模型发现,精标饮片促进线粒体能量代谢的作用明显强于黑顺片;进一步研究发现双酯型生物碱抑制线粒体能量代谢,单酯型生物碱促进能量代谢,两者在单酯型生物碱含量明显的差异是导致整体活性差异的重要原因。采用阿霉素(ADR)复制心衰模型,血流动力学研究显示,较之于黑顺片,精标饮片灌胃给药能更加显著改善增强收缩功能,提高心肌组织Na~+-K~+-ATPase含量与Ca~(2+)-Mg~(2+)-ATPase含量;病理学研究表明精标饮片能改善ADR对心肌的损伤,减少心肌纤维紊乱、变细、溶解断裂,减少心肌细胞空泡样变。综上所述,本文以附子毒、效生物评价方法研究为切入点,构建了整体评控、综合量化、关联功效、贴近临床的质量评价方法,有力地支撑了附子精标饮片的研制。上述研究为其他优质中药饮片的研制提供了研究思路、方法与范例,也为中医临床提供了优质附子饮片,具有重要的理论与实践价值及示范意义。
【学位授予单位】:成都中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R284

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