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《成都中医药大学》 2013年
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基于不同层次的复方鳖甲软肝片药效物质辨识及相关问题探讨

陈龙虎  
【摘要】:药效物质辨识是中药现代化研究的年要基石。客观辨识中药药效组分,对于阐明药效作用机制,提高中药质量控制水平,保障临床有效性和安全性提供重要的科学依据和技术支撑,同时也为现代组分中药的开发奠定坚实的基础。由于中药复方本身的复杂性、研究方法的局限性,中药复方的药效物质辨识尚未取得实质性突破。 为寻求中药药效物质辨识瓶颈的新突破,本课题以临床首选治疗肝纤维化药物——复方鳖甲软肝片为模式药,探索建立新途径:借鉴血清药物化学的思路,逐次检测体外样本、动物以及临床标本中的药源性成分,通过对比分析三者异同,初步确定能代表药效的目标成分。在此基础上,尝试构建一种基于“体外—动物—人体”层层递进、面向临床的药效物质筛选模式,旨在多快好省地寻找和确定中药药效物质。主要结果与结论如下: (一)为表征复方鳖甲软肝片体外成分,建立其体外成分分析方法:采用HPLC法表征了人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、芍药苷、连翘苷和阿魏酸等成分;采用UP LC-Q-TOF/MS法,共表征了可能存在的38种化合物,包括:三萜皂苷类(如人参皂苷、黄芪皂苷)、单萜类(如芍药苷类)、黄酮类(如芒柄花素)、苯乙醇苷类(连翘酯苷)、挥发油(如洋川芎内酯)、有机酸(如没食子酸)等。为复方鳖甲软肝片的药效物质的筛选、质量控制方法的建立、药效作用机制的阐明等后续研究奠定基础。 (二)为进一步筛选药效物质,前期研究在大鼠含药标本中检得人参皂苷类、三七皂苷、芍药苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素等13种原型成分;继而借鉴代谢组学思路,采用UPLC-Q-TOF/MS法,针对正常大鼠与肝纤维化模型大鼠含药血浆进行整体对比研究,同时基于GC/TOF-MS技术对二者内源性代谢产物作了差异分析。PCA分析的得分图显示,两组大鼠血浆中代谢物组能得以区分,提示药源性成分在二者体内的吸收、分布、代谢等过程存在差异,导致所筛选得出的药效物质也会存在差异。 (三)为有效避免从体外到体内,从动物到人体的种属差异障碍,更加科学准确地辨识药效物质,本研究结合UPLC-TOF/MS与MS/MS法对人体正常剂量服药后所采集的血液与尿液样本进行初步检测,结果显示,只检测到了芍药苷、芒柄花素、毛蕊异黄酮葡萄糖昔几种成分。反观用药剂量、样品处理方式、检测分析手段等多方面因素,揭示现今血清药化研究模式对于人体样本的适用性问题,有待更进一步开展全面、深入的研究。 纵观以上结果发现:(1)所测得成分从体外、动物到人体依次减少,提示体外和动物层次所含有的成分不一定是复方鳖甲软肝片抗人体肝纤维化的药效物质;(2)正常/模型大鼠含药血浆的差异提示更应关注基于模型动物的药效物质的筛选;(3)临床样本的分析存在给药剂量、样品处理方法等问题;以上现象显示了现今中药血清药物化学应用于药效物质辨识存在的临床相关性、可行性与普适性等局限,本文尝试对其——进行了探讨。 综上所述,本文通过“体外—动物—人体”三位一体的药效物质筛选途径,初步阐释了复方鳖甲软肝片可能的药效物质,从而为最终形成中药药效物质辨识的新模式,提供研究基础。同时,对课题反映的问题所进行的探讨与和提出的建议,可为中药药效物质基础的研究提供参考:
【学位授予单位】:成都中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R286.0

【参考文献】
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