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《广西医科大学》 2011年
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三七总皂苷口服肠溶制剂的研究

赖玲  
【摘要】:本课题以广泛应用于临床,对心血管疾病等有显著疗效的血栓通注射液中的三七提取物—三七总皂苷(Panax notoginseng saponins, PNS)为模型药物,以生物药剂学和药物动力学理论为指导,研究其吸收机理和能够避开胃酸及酶破坏的肠溶口服制剂。 论文第一部分,建立了HPLC-UV测定PNS中指标性成分的体内外分析方法,其灵敏度高,分离度和重现性好,可以满足本研究体内外样品分析要求。测定了PNS中活性单体三七皂苷R_1(R_1)、人参皂苷Rb_1(Rb_1)和人参皂苷Rg_1(Rg_1)的百分含量,分别为9.64%、36.38%和51.10%。系统考察了PNS的理化性质和初步稳定性。采用正辛醇—水系统测定了不同pH值条件下PNS中R_1、Rb_1和Rg_1的表观油水分配系数(P_(app)),同时考察了pH值、温度、光照和湿度对PNS中三种单体的影响。结果显示PNS水溶液呈弱酸性,生理pH环境下R_1和Rb_1的P_(app)均在1~2之间,Rg_1的Papp在5~8之间。三种单体对光照和湿度较敏感,在中性及弱碱性条件下相对稳定,在酸性环境中迅速降解。 论文第二部分,建立了适用于PNS吸收机理研究的大鼠在体灌注模型,系统地研究了PNS主要成分在小肠的吸收动力学,并且考察了常用吸收促进剂对其吸收的影响。结果显示,在40.084~400.840μg·mL~(-1)这个浓度范围内,不同的药物浓度对PNS在大鼠小肠全段的吸收无显著影响,PNS主要成分水溶性好,透膜性差,吸收机制主要为被动扩散,同时有细胞旁路转运,存在外排泵消除可能。PNS主要成分口服生物利用度低,透膜吸收是限速过程,与冰片、卡波姆或吐温80联合使用,大鼠小肠吸收速率提高明显,可能与它们能促进细胞旁路转运或降低药物外排泵的作用有关。 论文第三部分,在对PNS吸收机理及药动学进行了初步研究的基础上,以PNS为模型药物,对其普通肠溶胶囊、肠溶微囊(胶囊)和肠溶微丸(胶囊)三种不同肠溶制剂的制备工艺、制剂学性质、体外释药规律和稳定性进行了研究。按正交设计方法得到的最优处方分别制备了三批PNS肠溶胶囊样品,f_2因子评价结果表明,三种肠溶胶囊的三批样品的释放度均有良好的重现性,R_1、Rb_1和Rg_1的释放行为没有显著性差异,只需要监测一种指标成分即可对PNS各主要成分的释放进行评价,并最终选择Rg1为体外释放度监测对象。采用单指数模型、Weibull模型、Higuchi模型、Ritger-Peppas模型、零级释放、一级释放、Hixcon Crowell模型和Niebergull模型对累积释放度数据进行拟合,普通肠溶胶囊、肠溶微囊(胶囊)和肠溶微丸(胶囊)的最佳拟合模型分别为:Hixcon Crowell模型、Weibull模型和Weibull模型。参照中国药典2010版二部附录XIX C“药物稳定性试验指导原则”,对三种PNS肠溶胶囊的稳定性进行了初步研究。结果表明,所考察胶囊完整,无软化塌陷现象,内容物色泽变化不大;释放度、含量和水分考察均符合要求。 论文第四部分,考察了PNS在大鼠体内及三种PNS肠溶胶囊在Beagle犬体内的药代动力学及口服生物利用度。本部分创新性地应用中药多组分整合药代动力学研究新理论,在求得R_1、Rb_1和Rg_1药动学参数后,利用各成分曲线下面积(AUC_(0→∞))百分率作为自定义权重系数,计算PNS动物体内综合血药浓度并建立整合药动学研究模型,进一步估算PNS动物体内整合药动学参数,使得所获参数能够最大程度上表征中药的整体处置规律,为建立符合中医药特点的中药药代动力学研究提供了一种新的研究思路与技术方法。结果表明PNS静脉注射及灌胃后,R_1、Rb_1和Rg_1在大鼠体内的药时曲线均符合二室模型,经过剂量校正后的口服绝对生物利用度分别为1.76%、0.78%和2.44%。分别以市售注射用血栓通(冻干)和市售血栓通胶囊为参比制剂进行了自制PNS肠溶胶囊的药动学和生物利用度初步研究。实验结果表明:单剂量给予Beagle犬供试品和参比制剂后,PNS肠溶胶囊与普通制剂相比,生物利用度提高1.08~5.71倍,有显著性差异,MRT延长,绝对生物利用度也有不同程度提高。采用Wagner-Nelson (W-N)法对自制肠溶胶囊的体内外相关性进行评价,结果表明,各制剂的各成分的体内外相关性结果不一,其原因可能是PNS的吸收过程不仅仅是被动扩散,还包括主动转运过程。体内实验结果进一步证明各肠溶制剂效果确切,达到了课题预期设计的目的。 本课题在生物药剂学和药物动力学理论的指导下,以PNS的胃肠道吸收特性为基础进行制剂研制,减少了制剂开发的盲目性。本课题的研究结果为今后PNS其它剂型设计的处方工艺、质量评价、稳定性、体内动力学等方面提供参考。
【学位授予单位】:广西医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R283

【引证文献】
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
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