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《郑州大学》 2010年
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5-氟尿嘧啶磁性固体脂质纳米粒的制备及其药效学研究

梁春丽  
【摘要】: 磁靶向药物能有效减小化疗药物的毒副作用,提高药效,在治疗恶性肿瘤方面前景广阔。本文综述了磁靶向给药系统的研究进展,采用化学共沉淀法制备磁性纳米Fe3O4,复乳-溶剂挥发法制备5-氟尿嘧啶磁性固体脂质纳米粒(5-FU-MSLN),研究了5-FU-MSLN对H22肝癌实体瘤的抑瘤作用,期望5-FU浓集于肿瘤靶组织,定位释放,减少不良反应,提高药物的治疗效果。 1、磁性纳米Fe3O4的制备研究 以FeCl3·6H2O、FeSO4·7H2O、氨水为原料,用化学共沉淀法制备磁性纳米Fe3O4。采用单因素实验,研究了制备条件(pH值、反应温度、铁盐浓度、Fe3+/Fe2+、陈化时间)对磁性纳米Fe3O4粒径、磁响应性、颜色的影响;在此基础上采用正交设计对制备工艺进行了优化。得到较为理想的工艺条件为:反应过程中保持pH值在9~10之间,Fe3+浓度为0.2mol/L, Fe3+/Fe2+为1.25:1,表面活性剂为SDS,机械搅拌速率为1000r/min,反应温度为65℃,机械搅拌后超声分散30min,并在此温度下保温陈化3h。在此条件下制备的磁性纳米Fe304呈黑色,粒径为15.72nm,在强度为1000Gauss的磁场下磁响应时间为48.67s。采用化学分析方法对产物的组成进行了检测,结果表明其中铁和亚铁的比例为1.96:1,略小于2。通过SEM、XRD对制备的磁性纳米Fe304形貌和结构进行表征,磁性纳米Fe3O4呈球形,XRD图谱与Fe3O4标准衍射图谱一致。 2、5-氟尿嘧啶磁性固体脂质纳米粒的制备研究 为提高5-氟尿嘧啶(5-FU)制剂的疗效,降低毒副作用,以单硬脂酸甘油酯为载体,氢化大豆卵磷脂、泊洛沙姆为乳化剂,磁性纳米Fe3O4为磁体,采用复乳-溶剂挥发法制备5-FU-MSLN.通过单因素实验,考察了各因素对粒径、Zeta电位、包封率的影响,初步确定了制备工艺。在单因素实验基础上,以包封率为考察指标,通过正交设计对制备工艺进行优化,得到较佳的制备条件为:单硬脂酸甘油酯含量为4.0%,药脂比为1/10,类脂比为1/10,磁性纳米Fe3O4用量为0.1%,乳化温度为55℃,乳化时间为1h,初乳400W超声分散30s,终乳200W超声分散60s。所制备的5-FU-MSLN粒径为81.49nm,PDI为0.151,Zeta电位为-25.28mV,包封率为58.35%。用透射电镜观察,5-FU-MSLN外观形态圆整,粒径分布均匀,在倒置的显微镜下观察,其体外磁响应性良好。5-FU-MSLN具有一定的稳定性,是有希望的静脉给药靶向制剂。 3、5-FU-MSLN对H22肝癌实体瘤小鼠的抑瘤作用研究 观察5-FU-MSLN对小鼠H22肝癌实体瘤的抑瘤作用。昆明种小鼠H22肝癌实体瘤模型建立后,随机分为5组,每组10只,分别为生理盐水对照组,空白磁性固体脂质纳米粒组,5-FU溶液组,5-FU-MSLN组(不加磁场),5-FU-MSLN组(加磁场)。尾静脉给药,连续7天。给药期间,每天观察各组小鼠生活状态,隔天测量各组小鼠的体重和瘤体积。给药结束后,颈椎脱臼处死各组小鼠,剥取瘤块,称重,计算抑瘤率。瘤块做常规切片进行病理检查,SP免疫组织化学染色法检测肿瘤的VEGF、Ki-67、MVD。5-FU-MSLN组(加磁场)与其他各组相比,肿瘤生长缓慢,瘤重、VEGF、Ki-67、MVD检测结果与各组相比都有显著性差异。结果表明,5-FU-MSLN组(加磁场)对肿瘤生长有显著抑制作用。 用生物相容性好的磁性纳米Fe3O4为磁体制备的5-FU-MSLN工艺稳定,满足用药需求,荷瘤鼠体内的药物在外磁场的作用下能在肿瘤区定位释放,提高了疗效,有希望成为5-FU的新剂型。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:TB383.1

【参考文献】
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