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《厦门大学》 2017年
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基于LC-MS研究肿瘤细胞的甘氨酸代谢组及其药物的干预作用

周晓晓  
【摘要】:甘氨酸和甘氨酸脱羧酶与肿瘤的发生发展密切相关。因此,本论文首先采用LC-HRMS技术检测不同抗癌药物干预前后癌细胞的代谢指纹谱;再对LC-MS数据进行预处理,采集甘氨酸代谢物,进行结构鉴定;然后对样本间甘氨酸代谢物组进行PCA、OPLS-DA分析,筛选差异代谢物,分析差异代谢物的代谢通路和生物意义,总结不同抗癌药物对不同癌细胞甘氨酸代谢组的干预作用。论文取得的主要成果如下:(1)7种不同抗癌药物对A549癌细胞甘氨酸代谢组的干预作用研究发现,这些抗癌药物主要干预了甘氨酸代谢网络中的甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢途径、半胱氨酸-甲硫氨酸代谢途径以及嘌呤代谢途径;同时发现这些抗癌药物对甘氨酸代谢物9(5'-磷酸核糖甘胺酰胺)具有统一的下调作用,该化合物可作为构建抗肿瘤药物筛选模型的潜在标志物。(2)抗癌靶向药物吉非替尼(EGFR抑制剂)和阿法替尼(EGFRHER2抑制剂)对两种肺癌细胞A549和H1299细胞(p53蛋白缺失)的甘氨酸代谢组的干预作用研究发现:HER2靶蛋白信号通路可能对甘氨酸代谢物组存在微扰效应,而p53基因缺失的细胞的甘氨酸代谢会对抗癌药物的干预更敏感。(3)抗癌药物SAHA和先导化合物LP01对癌细胞(A549和Hela)甘氨酸代谢组的干预作用研究发现,各细胞中两化合物干预后甘氨酸代谢指纹谱具有高度相似性;而进一步的Western Blot试验也发现先导化合物LP01与抗癌药物SAHA具有相同的靶蛋白—组蛋白去乙酰化酶。该结果为构建“细胞代谢组学靶向抗癌药物筛选模型”的构建提供了一定的基础。本文的研究成果进一步证实了构建“细胞代谢组学靶向抗癌药物筛选模型”的可行性,同时也为寻找肿瘤干预治疗靶标提供了新的思路。
【学位授予单位】:厦门大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R96

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