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《南开大学》 2018年
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重复经颅磁刺激对模拟微重力小鼠认知损伤的改善作用及其潜在机制探究

翟宝辉  
【摘要】:经过上百万年的进化,人类早已适应了地球的重力环境。而无论是近地轨道还是外太空,都处于微重力的环境中。得益于科技的发展以及几代航天人的努力,长期停留近地轨道已经成功实现,而进入外太空探索火星等计划也已提上日程。因此,探究微重力环境对人类的影响,尤其是对学习认知能力的影响,是十分必要的。微重力对宇航员学习记忆的作用会影响其行为表现,这对任务的成败具有重要的影响。已有研究报道,在太空环境下,宇航员的学习认知能力会受到影响。由于受到空间、经费、环境等的限制,对处于真实太空环境中的人或动物进行相关机制的研究是十分困难的。因此,在二十世纪八十年代发展出的啮齿动物尾吊模型(Rodent hindlimb unloading model,HU),如今被广泛应用于模拟微重力的研究。应用该模型的研究发现,模拟微重力会引起大鼠空间学习记忆能力的损伤,并且改变了小鼠大脑内学习记忆相关基因的表达水平。重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是近年来发展出的一种非侵入性的物理疗法,目前已在精神和神经类疾病的治疗中得到了广泛应用。同时,有研究表明,rTMS具有改善学习记忆的作用。然而,rTMS能否缓解模拟微重力造成的认知损伤尚未见报道。因此,本课题探究了高频(15Hz)rTMS对模拟微重力小鼠的学习认知能力的影响,并进一步探讨了潜在的机制。实验方法:成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成四组:对照组(Sham Non-HU/Sham NH,n=8),磁刺激组(rTMS Non-HU/rTMS NH,n=8),尾吊组(Sham HU,n=8)和磁刺激+尾吊组(rTMS HU,n=8)。对Sham HU组和rTMS HU组小鼠进行为期14天的尾吊处理,以模拟微重力造成的影响。Sham NH组和rTMS NH组小鼠正常单笼饲养。在HU模型建立之后,对rTMS NH组及rTMS HU组小鼠给予14天的频率为15Hz的rTMS,强度为90%运动阈值,每天连续刺激20秒。而对Sham NH组和Sham HU组小鼠给予假刺激。14天后,进行新物体识别实验,以检测各组小鼠的学习认知能力。之后进行在体电生理实验,检测各组小鼠海马的双脉冲易化(paired pulse facilitation,PPF)以及长时程增强(Long term potentiation,LTP),以反映小鼠海马突触可塑性水平。取小鼠大脑右半球,进行高尔基染色,以检测海马齿状回(Dentate gyrus,DG)中颗粒细胞的三级树突棘密度。最后,应用免疫印迹(Western blotting)方法检测了小鼠海马中突触后相关蛋白NR2B,NR2A以及PSD95的水平,检测了BDNF,TrkB的表达水平及其下游Akt的磷酸化水平。实验结果:(1)新物体识别实验显示,Sham HU小鼠的新物体访问时间百分比以及访问次数百分比均显著低于Sham NH组。而给予rTMS后,rTMS HU组小鼠的新物体访问时间百分比及次数百分比均显著增加。四组小鼠在测试阶段的物体总访问次数无统计学差异。说明rTMS能够显著改善HU造成的小鼠再认记忆的损伤。(2)在体电生理实验显示,Sham HU小鼠LTP水平显著低于Sham NH组。而给予rTMS后,rTMS HU组小鼠的LTP水平显著升高。四组小鼠不同间隔的PPF均无统计学差异。说明rTMS能够显著缓解HU造成的小鼠LTP损伤。而rTMS与HU对突触可塑性的突触前机制的影响可能不大。(3)高尔基染色实验显示,Sham HU小鼠海马DG区颗粒细胞的三级树突棘密度显著低于Sham NH组,而给予rTMS后,rTMS HU组小鼠的树突棘密度显著升高。说明rTMS能够显著改善HU造成的海马DG区树突棘密度的降低。(4)免疫印迹实验显示,Sham HU组小鼠海马中NR2B,NR2A,PSD95,BDNF,TrkB,p-Akt的相对表达水平均显著低于Sham NH组。而给予rTMS后,rTMS HU组小鼠中这些蛋白的表达水平显著提高。说明rTMS能够显著提高HU小鼠海马中突触后相关蛋白以及BDNF/TrkB,p-Akt的表达水平。这些蛋白表达水平的提高可能与LTP水平的提高以及再认记忆的改善有关。研究结论:rTMS能够显著缓解模拟微重力造成的小鼠学习认知损伤以及海马突触可塑性损伤。rTMS引起的改善作用可能与突触后相关蛋白的表达水平升高以及BDNF/TrkB信号的激活有关。
【学位授予单位】:南开大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R85

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