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《南开大学》 2018年
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白念珠菌Ysy6和Atg8在内质网压力应答过程中的功能研究

李建荣  
【摘要】:条件致病真菌白念珠菌既是良性肠道共生体又是致命的全身性病原体。当宿主的免疫系统受损时,白念珠菌就会感染宿主细胞,引起炎症。在酿酒酵母中,Ysy6蛋白可以抑制大肠杆菌中secY突变体的分泌缺陷,其哺乳动物同源物是内质网压力相关蛋白1(SERP1),也称为核糖体相关膜蛋白4(RAMP4),是一种Sec61相关多肽,可以通过内质网压力诱导其表达。但是在白念珠菌中,该蛋白的功能尚未明确。此外,Atg8是自噬过程中自噬体形成的关键蛋白,该蛋白同样可以被内质网压力诱导。本研究主要对白念珠菌Ysy6蛋白进行鉴定,同时对Ysy6和Atg8的功能进行研究。主要结果如下:(1)通过BLASTP方法分析,在白念珠菌基因组数据库中鉴定了白念珠菌中酿酒酵母Ysy6蛋白的同源蛋白,其同源性为50.8%。通过GFP定位发现Ysy6定位于内质网和液泡上,提示该蛋白可能与内质网功能紧密相连。(2)利用PCR介导的同源重组方法,构建YSY6单缺菌株以及YSY6和ATG8双缺菌株。发现双缺菌株对几种重金属离子以及糖基化抑制剂衣霉素(tunicamycin,TN)显著敏感。说明Ysy6和Atg8在离子和药物耐受过程中发挥协同作用。(3)探究对TN敏感的机制过程中发现,在此压力条件下,双缺菌株的质膜损伤加剧,液泡膜通透性增加,活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平升高,氧化压力应答(oxidative stress response,OSR)基因表达上升,并且会导致严重的线粒体功能障碍,如线粒体形态改变,膜电势降低,ATP含量降低等。同时,白念珠菌非折叠蛋白应答途径(the unfolded protein response,UPR)中,HAC1 mRNA剪接受阻,UPR激活水平减弱。说明Ysy6和Atg8面对内质网压力时可以影响UPR途径中HAC1 mRNA的剪接过程,从而激活UPR途径。(4)YSY6和ATG8同时缺失会影响白念珠菌的形态发生能力,如双缺菌株中菌丝发育能力、絮凝能力、嵌入式生长能力、黏附能力以及生物膜形成能力均显著降低。形态发生能力的减弱也影响了白念珠菌的致病性,如减弱了白念珠菌分泌性磷脂酶和天冬氨酸蛋白酶的分泌能力,降低了对巨噬细胞的杀伤能力,而且丧失了对小鼠感染的能力。说明Ysy6和Atg8对白念珠菌的毒力至关重要,是白念珠菌的潜在毒力因子。本实验主要研究了Ysy6和Atg8在内质网压力应答过程、形态发生及致病性方面所发挥的功能,丰富了内质网压力应答机制的内容,并为临床上研发新的抗真菌药物提供一定的理论基础。
【学位授予单位】:南开大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R379.4

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